Синдром Альпорта

( 12 Голосов )

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта - наследственный нефрит - клинический вариант наследственного нефрита, сочетающегося с невритом слухового нерва и у некоторых больных с патологией глаз. Наиболее часты аномалии хрусталика: сферофакия, лентиконус передний, задний или смешанный, разнообразные катаракты. Поражение органа слуха нередко выявляется только при проведении аудиометрического исследования, клинически тугоухость нередко выражена минимально.

Синдром Альпорта чаще встречается у представителей мужского пола, но диагностируется и у женщин. При синдроме Альпорта чаще, чем при наследственном нефрите без тугоухости, возможна в подростковом возрасте декомпенсация почечных функций вплоть до развития ХПН. При этом может развиваться нефротический синдром.

При исследовании биоптатов в почках выявляют качественно те же, но более выраженные изменения, чем при наследственном нефрите без тугоухости. Параллельное поражение почек, органа слуха и в некоторых случаях зрения связывается с патогенезом заболевания, в основе которого лежит наследственная патология коллагена базальных мембран почек и некоторых других органов.

Перспективно в лечении своевременное проведение почечной трансплантации при развитии терминальной ХПН. При медико-генетическом консультировании женщин, страдающих наследственным нефритом, необходимо информировать, что 50% сыновей и дочерей могут оказаться больными или гетерозиготными носителями патологического гена.

КОВАРСТВО ВРОЖДЕННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК - СИНДРОМА АЛЬПОРТА

Синдром Альпорта относится к одному из врожденных заболеваний почек. От других врожденных заболеваний почек оно отличается сочетанием с поражением органа слуха, а иногда – и зрения. Впервые заболевание было описано в конце 20-х годов ушедшего столетия и названо по фамилии описавшего автора.

Ответственный за наследственную передачу ген находится в Х-хромосоме. Больные мужчины могут передавать заболевание только дочерям, а больные женщины – большинству дочерей и сыновей. Женщины, не имеющие никаких проявлений заболевания, могут передавать его потомству

Синдром Альпорта чаше наблюдается и более тяжело протекает у мужчин, чем у женщин. Обычно в детстве нет никаких субъективных и объективных признаков заболевания. Только при лабораторном исследовании мочи выявляются красные кровяные тельца (эритроциты). Несколько позже изменяется окраска мочи – красное окрашивание, обусловленное примесью крови. Т.к. снижение слуха незначительное, оно может быть распознано только при специальном исследовании (аудиометрии). В последующем возникает нарастающее снижение слуха, реже – зрения. Изредка наблюдаются отеки (вокруг глаз, на ногах).
В связи с тем, что при этом заболевании поражены все структуры почек (клубочки и канальцы) в возрасте 20-30 лет развивается хроническая почечная недостаточность. Она проявляется снижением аппетита, жаждой, тошнотой, рвотой, похуданием, кожным зудом и т.д. При лабораторном исследовании устанавливается малокровие (анемия), повышение уровня креатинина и нарушение электролитного состава крови. Нарастание степени почечной недостаточности без использования аппарата искусственная почка и пересадки почки, приводит к печальному исходу.

Как поставить диагноз болезни Альпорта? Совершенно очевидна большая роль семейной истории, т.е. наличие заболевания у родителей. Для диагностики используются все современные методы обследования почечных больных (соннография, рентген и т.д.). Наибольшее значение в постановке диагноза имеет биопсия почки - исследование под микроскопом кусочка ее ткани. В подавляющем большинстве случаев наряду с признаками поражения клубочков и канальцев, обнаруживаются специфические изменения - так называемые пенистые клетки.

Немаловажное диагностическое значение имеет определение состояния слуха и консультация окулиста. Смысл ранней диагностики болезни Альпорта состоит в использовании всего того, что может замедлить развитие хронической почечной недостаточности.

Это рациональная диета, режим, выбор профессии, климатических условий и т.п. Важным представляется решение проблемы деторождения. В ее решении необходимо участие генетика. Широкое использование методов внепочечного очищения (гемодиализ, перитонеальный диализ) и особенно пересадка почки, значительно продлевают нормальную жизнь пациентов. Будущее, как в диагностике, так и в лечении болезни Альпорта принадлежит генной инженерии, практическое использование которой станет возможным в обозримом будущем.

 

 

Синдром Альпорта

Впервые описан в 1927 году Альпортом как сочетание наследственного нефрита с глухотой. Описано 6 вариантов синдрома Альпорта, которые наследуются по сцепленному с Х-хромосомой доминантному или рецессивному типу (ген картирован на длинном плече Х-хромосомы q22, ответственен за синтез 4А5 коллагена), или аутосомно-доминантному, или аутосомно-рецессивному типу (ген картирован на 2-й хромосоме).

 

ПАТОГЕНЕЗ

В основе болезни лежит нарушение образования трехспиральной структуры коллагена 4 типа, в том числе базальных мембран клубочков, аналогичных структур уха и глаза. При морфологических исследованиях выявляют фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозно-пролиферативные, мезангио-пролиферативные изменения, атрофию и дистрофию канальцев, интерстициальный фиброз. Во внутреннем ухе находят потерю нейронов и волосяных клеток, атрофию спиральных связок, поражения 8 пары черепно-мозговых нервов, Кортиева органа. Со стороны глаз с разной частотой обнаруживают снижение остроты зрения, передний лентиконус, пятна на сетчатке, кератоконус, катаракту. При биохимических исследованиях мочи характерно преобладание дерматансульфата, глюкозилгалактозилоксолизина при уменьшении экскреции оксипролина. У части больных обнаружены также снижение уровня в крови IgA, T- и B-лимфоцитов, фагоцитарной активности.

 

КЛИНИКА

Отмечается выраженный клинический полиморфизм. Наиболее характерным является гематурия, протеинурия, периодическая бактериурия, снижение слуха. Первые признаки синдрома Альпорта появляются обычно в возрасте 5-10 лет. Выраженность мочевого синдрома поначалу минимальна, нет нарушений функции почек. В дальнейшем постепенно появляются и неуклонно нарастают явления ХПН (более быстро и тяжело у лиц мужского пола). Снижение слуха может развиться еще до появления почечной патологии. В начале это нейросенсорное снижение слуха высоких тонов, далее -- низких, переходящее из звукопроводящей в звуковоспринимающую тугоухость. Могут быть также миастения, потеря памяти и интеллекта, тромбоцитопения. В семьях больных описаны лица с изолированной тугоухостью, доброкачественной гематурией.

 

ДИАГНОЗ

Важно составление родословной и обнаружение лиц как с сочетанием нефрита и глухоты, так и с доброкачественной гематурией, тухоухостью, ХПН. Диагноз подтверждают при биопсии почек, обнаружении в моче D/L-3-гидроксипролина, глюкозилгалактозилоксилизина. У части больных выявляют сужение прилоханочного отдела мочеточника, удвоение, незавершенный поворот почек.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Назначение глюкокортикоидов и цитостатиков неэффективно и лишь ухудшает прогноз. Диета высококалорийная в соответствии с возрастом и функциональным состоянием почек. Показано раннее выявление и активное лечение как мочевой инфекции, так и хронических очагов инфекции, последовательные курсы "трофических" препаратов -- АТФ, кокарбоксилазы, пиридоксина, ксидифона, витаминов А, Е, В5, В15 etc., фитотерапия. Некоторые авторы описывают положительный эффект от применения делагила в дозе 5-10 мг/кг в сутки в течение 6-12 мес, левамизола (2,5 мг/кг в сутки 2-3 раза в неделю в течение 4-6 нед). При начальных признаках ХПН показана трансплантация почки, хотя у 1-5% после трансплантации может развиться нефрит с антителами к базальной мембране клубочков.

 

Синдром Альпорта и поражение почек

Это самая распространенная форма наследственного нефрита . Тип наследования чаще всего доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. В этом случае мутация поражает ген альфа5-цепи коллагена IV типа (это основной компонент базальной мембраны клубочка), расположенный на длинном плече Х-хромосомы. Разнообразие мутаций (от точечных до крупных делеций) обусловливает непостоянство клинической картины.

У мужчин наблюдаются микрогематурия, протеинурия (в 30% случаев - нефротический синдром) и прогрессирующая почечная недостаточность. Частые внепочечные проявления - нейросенсорная глухота (60%) и двусторонний передний лентиконус (15-30%). Описаны редкие случаи тромбоцитопатии .

У женщин-гетерозигот заболевание протекает в легкой форме, почечная недостаточность не развивается. Существует и аутосомно- рецессивная форма, обусловленная мутацией гена альфаЗ-цепи коллагена IV типа; в этом случае заболевание у мужчин и женщин протекает одинаково.

При световой микроскопии обнаруживают пролиферацию мезангия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, склероз интерстиция и атрофию канальцев, пенистые клетки. На электронограммах базальная мембрана резко деформирована, неравномерно утолщена, плотная пластинка расщеплена. На ранних стадиях и у женщин обнаруживают участки истончения базальной мембраны. У мужчин заболевание нередко приводит к почечной недостаточности, в этом случае показаны диализ и трансплантация почки. После трансплантации в 5% случаев развивается антительный гломерулонефрит : иммунная система воспринимает нормальную базальную мембрану как чужеродную. Антитела могут вырабатываться не только к альфа5-цепи, но и к альфыаЗ-цепи коллагена IV типа (как при синдроме Гудпасчера). Возможно, это вызвано тем, что из-за дефекта альфа5-цепи антигенная структура альфаЗ-цепи тоже нарушается.

Ключевые слова: синдром Альпорта, наследственный нефрит, гематурия, протеинурия, тугоухость, коллаген, гломерулярные базальные мембраны, электронная микроскопия.

Первое упоминание патологии, известной как синдром Альпорта, принадлежит L. Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях [1]. A. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уремии [2]. В 1927 г. A. Alport, описывая глухоту у нескольких родственников с гематурией, отметил, что у мужчин уремия развивалась раньше, чем у женщин [3]. В 1972 г. выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной пластинки гломерулярных базальных мембран при синдроме Альпорта, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование болезни [4]. В 70-е годы М.С. Игнатовой и В.В. Фокеевой на основе наблюдения за 200 детьми высказывалась гипотеза о важнейшей роли в развитии наследственного нефрита патологии соединительной ткани [5], в качестве критерия состояния гломерулярных базальных мембран исследовалась экскреция гидроксилизингликозидов [6].

Идентификация в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене 5-цепи коллагена IV типа сделала ненужным специальное выделение наследственного нефрита без тугоухости и синдрома Альпорта, так как в одной семье могут присутствовать оба фенотипа [7]. В настоящее время идентифицированы гены всех шести -цепей коллагена IV типа [8]; пятой - на длинном плече Х-хромосомы в зоне 21-22q [7], третьей и четвертой - на 2-й хромосоме [9]. Одновременная мутация в генах пятой и шестой цепей ответственна за сцепленный с Х-хромосомой синдром Альпорта в сочетании с лейкомиоматозом пищевода [10]. Нарушение сборки молекулы коллагена IV типа зависит от величины мутации [11].

Сеть из молекул коллагена IV типа в соединении с другими белками экстраклеточного матрикса является структурным каркасом гломерулярного фильтрующего барьера, который состоит из клеток эпителия, соединительной ткани и собственно базальных мембран. На ранних стадиях синдрома Альпорта [11] (см. рисунок 1) дефект этой сети определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран, клинически выражаясь гематурией и/или протеинурией, а на поздних стадиях - способствует нарушению проницаемости и утолщению гломерулярных базальных мембран, проявляясь нарастанием протеинурии и снижением функции.

Распространенность синдрома Альпорта составляет 1 случай на 5000 населения [11]. В Германии синдром Альпорта диагностируется при 17 из 1000 нефробиопсий [12], 3% случаев хронической почечной недостаточности у детей связано с синдромом Альпорта [13]. В Европе на пациентов с этим заболеванием приходилось 0,64% вновь развившихся в 1980-1982 гг. случаев хронической почечной недостаточности [14]. 2,3% почечных трансплантаций проводится пациентам с синдромом Альпорта [15]. Из возможных типов наследования сцепленное с Х-хромосомой - наиболее распространено при этой патологии [11]. Y. Uraoka и соавт. обнаружили, что 17,2% японских детей с синдромом Альпорта не имеют семейного анамнеза почечного заболевания [16]. По данным R. Shaw и R. Kallen, частота мутаций составляет 1 на 100 000 населения [17].

 

Наследственный нефрит в современном представлении

это неиммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, своеобразным строением гломерулярных базальных мембран, нередко - патологией слуха и зрения, а в ряде случаев развитием хронической почечной недостаточности [18].

Диагностическим критерием служит наличие 3 из следующих 5 признаков, один из которых относится к почкам: 1 - гематурия или смерть от хронической почечной недостаточности в семейном анамнезе; 2 - гематурия или нефротический синдром у пациента; 3 - изменения гломерулярных базальных мембран при электронной микроскопии биоптата почки; 4 - снижение слуха по данным аудиограммы; 5 - врожденная патология зрения [11]. Затруднен дифференциальный диагноз синдрома Альпорта с болезнью тонких базальных мембран, для которой характерны аутосомно-доминантное наследование гематурии, равномерное истончение гломерулярных базальных мембран и относительно благоприятный прогноз [19].

При болезни Шарко-Мари-Тута семейное сочетание нефропатии, тугоухости, фокально-сегментарного гломерулосклероза и расслоения плотной пластинки гломерулярных базальных мембран сопровождается мышечной атрофией [20]. Нефропатия и тугоухость при синдроме Branchio-Oto-Renal сочетается с рудиментарными остатками жаберных щелей [21]. Для синдрома Макла-Уэльса характерны аутосомно-доминантное наследование, повышение СОЭ, частое развитие хронической почечной недостаточности, озноб и уртикарная сыпь (в дебюте), тугоухость, глаукома и нефротический синдром (впоследствии) [22]. При синдроме Альстрема пигментная дегенерация сетчатки, нейросенсорная тугоухость и нефропатия сочетаются с сахарным диабетом и ожирением [23]. Синдром Sebastian трудно дифференцируется от V типа синдрома Альпорта в связи с общей гематологической картиной [11].

В сочетании с тугоухостью описаны интерстициальный нефрит аутосомно-доминантного генеза с развитием хронической почечной недостаточности в зрелом возрасте [24], почечный тубулярный ацидоз и семейные случаи IgA-нефропатии [11]. Среди семейных случаев гломерулонефрита чаще встречаются наблюдения аутосомно-доминантного наследования этой патологии [11]. Гематурией сопровождается и врожденный дефицит 3-й фракции комплемента [25]. Х-сцепленное наследование прогрессирующей тугоухости часто мимикрирует синдром Альпорта в связи с аллельностью их генов [26].

Клиническая картина синдрома Альпорта, регулярно повторяющаяся в семье, обычно соответствует какому-либо фенотипу, хотя выраженность симптомов может меняться от человека к человеку и в зависимости от возраста и пола [27]. Большинство семей с этой патологией [11] хорошо вписываются в следующую классификацию:

1) доминантный юношеский нефрит с тугоухостью;

2) Х-сцепленный юношеский нефрит с тугоухостью;

3) Х-сцепленный нефрит с тугоухостью у взрослых;

4) Х-сцепленный нефрит без экстраренальных проявлений;

5) аутосомно-доминантный нефрит с тугоухостью и тромбоцитопатией, соответствующий по McKusick категории N 15365 (синдром Эпштейна) [28];

6) аутосомно-доминантный нефрит юношеского типа с тугоухостью.

Юношеским вариантом синдрома Альпорта считаются те случаи, когда хроническая почечная недостаточность развивается раньше 31 года.

 

 

Добавить комментарий

Защитный код
Обновить

© 2012  При использовании материалов сайта активная ссылка на 4medic обязательна