Воздействие на инсулинорезистентность

( 0 Голосов )

Воздействие на инсулинорезистентность — шаг вперед в лечении сахарного диабета 2 типа

Ежегодно в мире проводится большое количество исследований, посвященных сахарному диабету (СД), изучению его патогенетических особенностей, вопросам диагностики, поиску новых эффективных средств контроля и профилактики осложнений. Такой пристальный интерес к этой проблеме вызван увеличением числа больных СД. Каждые 10–15 лет их количество возрастает примерно в два раза, в основном, за счет добавления больных диабетом 2 типа. Если раньше считалось, что СД 2 типа — заболевание, возникающее в среднем и пожилом возрастах, то сегодня он все чаще диагностируется у более молодых лиц, встречаются случаи резистентности к инсулину даже у детей. Уровень летальности среди пациентов с диабетом значительно выше, чем среди других категорий больных во всех возрастных группах, независимо от пола и этнической принадлежности. Причиной этого служат тяжелые осложнения, связанные с нарушениями метаболизма при СД. Атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт — весомая доля среди причин развития этих патологий принадлежит именно СД.

Несмотря на трудности, обусловленные гетерогенностью причин возникновения данного заболевания, усилия ученых-медиков и фармакологов во всем мире направлены на создание универсального патогенетического средства, которое позволило бы приостановить рост заболеваемости СД и решить целый ряд медико-социальных проблем.

Резистентность к инсулину и нарушение функции b-клеток поджелудочной железы — два основных эндокринных расстройства, характеризующих СД 2 типа.

< повреждению и атеросклероза развитию к предрасполагающим состоянием, прокоагулянтным гипертензией дислипидемией, сопровождающаяся гипергликемия, нарастает то разорвать, не его Если круг. порочный создается есть ожирения, гиперинсулинемии прогрессированию способствовать может которая инсулинорезистентность, усугубляют гипергликемия глюкозе, толерантность нарушенная генеза, центрального ожирение Гиперинсулинемия, синдрома. дисметаболического основе в лежит что патологии, сердечно-сосудистой риска факторов группе элементов важнейшим является инсулину Резистентность патологии. этой могут инфекции вялотекущие хронические фон, гормональный стрессы, также а возраст, жизни, образ питания, особенности тучность, того, Кроме печени. ткани мышечной механизмов пострецепторных активность экспрессия низкая более рецепторов, инсулиновых количество сниженное ожирения), вероятность (повышенная метаболизм усиленный факторы: генетические различные предопределять резистентности>

Дисфункция b-клеток, как и инсулинорезистентность, определяется генетическими и внешними факторами. К первым относятся индивидуальная скорость деления клеток и их гибели, неогенеза, а также экспрессия факторов, отвечающих за синтез инсулина. Внешними причинами могут выступать инфекции, экзокринная патология поджелудочной железы и другие.

В ходе широко известного исследования UKPDS выявлено, что у большинства пациентов, страдающих диабетом 2 типа, на момент постановки диагноза функция b-клеток была снижена наполовину, по сравнению с нормой. Постепенное ухудшение реакции на нормальный уровень инсулина и неспособность b-клеток поджелудочной железы вырабатывать достаточное количество инсулина для поддержания нормального уровня гликемии приводят к прогрессированию патологического процесса и развитию осложнений диабета.

В отличие от существующих пероральных сахароснижающих средств, новый класс препаратов — глитазоны влияют непосредственно на механизмы развития резистентности к инсулину и способствуют сохранению функции b-клеток. Наиболее изучен и широко используется розиглитазон (Авандия). Его предшественник — троглитазон — не нашел клинического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Несмотря на принадлежность к тому же классу химических соединений, Авандия существенно отличается от троглитазона по структуре, метаболизму и выведению из организма, при этом потенциально гепатотоксичные субстанции не образуются.

Авандия — высокоселективный агонист лиганд-активируемых ядерных гормональных рецепторов PPARg, присутствующих в клетках-мишенях инсулина жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени.

Связывание препарата Авандия с PPARg избирательно активирует транскрипцию генов в клетках-мишенях и вследствие этого влияет на экспрессию таких генов, как РЕРСК, GLUT, липопротеинлипазы и TNFb, которые играют важнейшую роль в метаболизме углеводов и жиров.

На молекулярном уровне агонизм препарата к PPARg в присутствии инсулина проявляется следующим образом:

  • ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и усиливает экспрессию адипозоспецифических генов (например, РЕРСК и аР2);
  • усиливает экспрессию GLUT-4 (инсулинзависимое вещество — транспортер глюкозы) в зрелых адипоцитах и скелетных мышцах;
  • увеличивает транслокацию GLUT-4 из внутриклеточных везикул в клеточную мембрану, облегчая таким образом транспорт глюкозы в адипоциты и клетки скелетной мускулатуры;
  • противодействует эффектам TNFb, увеличивая дифференцировку адипоцитов, инсулинзависимый транспорт глюкозы, экспрессию GLUT-4 и снижая высвобождение свободных жирных кислот.

В целом, Авандия усиливает отложение глюкозы в скелетной мускулатуре и жировой ткани и уменьшает выброс глюкозы печенью. Препарат повышает чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. Это тормозит липолиз, что, в свою очередь, снижает системное содержание глицерина и свободных жирных кислот (СЖК). Увеличение их количества оказывает выраженное влияние на гомеостаз глюкозы, снижая ее захват, окисление и хранение в мышечной ткани. СЖК также играют роль в патогенезе резистентности к инсулину, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах. Кроме того, повышенное количество СЖК значительно ограничивает секрецию инсулина b-клетками. Таким образом, уменьшение СЖК на фоне лечения препаратом Авандия повышает чувствительность тканей к инсулину и контроль гликемии.

Кроме того, как и в адипоцитах, агонисты PPARg увеличивают захват глюкозы мышечными клетками, что положительно сказывается на уровне гликемии. Авандия тормозит выработку глюкозы печенью, что также может (по крайней мере, частично) быть следствием сниженного содержания свободных жирных кислот.

Благодаря высокоселективному и мощному агонизму к PPARg Авандия снижает резистентность к инсулину, восстанавливая способность печени, жировой ткани и мышц реагировать на инсулин, и таким образом обеспечивает контроль уровня глюкозы.

Доклинические данные свидетельствуют о том, что Авандия оказывает защитное действие на функцию b-клеток поджелудочной железы, однако до сих пор неясно, связано ли положительное действие препарата с прямым его влиянием на эти клетки. Предполагается, что терапевтический эффект обусловлен снижением уровней глюкозы и жирных кислот, а также гиперинсулинемии, что, в целом, оказывает сохраняющие действие на поджелудочную железу.

Эффективность препарата Авандия подтверждена в широкомасштабной программе клинических исследований с участием пяти тысяч пациентов Европы и США, страдающих диабетом 2 типа. В исследованиях, где Авандию назначали в качестве дополнительной терапии больным с недостаточной эффективностью максимальных и субмаксимальных доз сульфонилмочевины или метформина, наблюдалось очевидное клинически значимое и аддитивное улучшение контроля уровня глюкозы. Кроме того, этот эффект достигался без усиления любых известных побочных эффектов сульфонилмочевины или метформина, которые наблюдаются при монотерапии этими препаратами.

Как показало исследование UKPDS, у 50% больных диабетом 2 типа монотерапия метформином или производными сульфонилмочевины перестает обеспечивать адекватный контроль гликемии на протяжении трех лет. В программу клинического изучения препарата Авандия включены были пациенты, которые страдали сахарным диабетом 2 типа, в среднем, 9 лет. В этой связи его влияние на гликемию приобретает еще большее значение, поскольку в исследовании UKPDS принимали участие только пациенты с впервые выявленным СД, то есть болезнь находилась на более ранней стадии. Помимо этого, эффективность препарата Авандия оставалась постоянной на протяжении всей программы, в отличие от исследования UKPDS.

Есть основания полагать, что новый препарат замедляет прогрессирование заболевания, так как действует на первопричины СД 2 типа, а не просто снижает уровень глюкозы. Применение препарата Авандия показано как в виде монотерапии для усиления эффективности диеты и физических нагрузок, так и в составе комбинированного лечения в случае недостаточного гипогликемического эффекта максимальных доз метформина или производных сульфонилмочевины.

Следует отметить, что Авандия представляет чрезвычайно ценную новую терапевтическую альтернативу в борьбе за адекватный контроль СД 2 типа.

Эффекты активизации РРАRg на действие инсулина и контроль гликемии

Публикация подготовлена по материалам, предоставленным компанией ClaxoSmithKline.

 

 

Добавить комментарий

Защитный код
Обновить

© 2012  При использовании материалов сайта активная ссылка на 4medic обязательна